在淮南，东吴与魏国的争夺焦点在于以合肥为核心的江淮水道，即九江郡。庐江郡虽非主战场，但作为侧翼，其重要性不容忽视。孙策对庐江的重视从他积极协助袁术攻打陆康以求庐江太守的职位可见一斑。然而，孙策初出茅庐，对人心险恶的认识不足，被袁术欺骗。孙策只能凭借自己的力量夺取庐江，并任命李术为庐江太守。但李术在孙策遇刺身亡后叛乱自立。孙权稳定内部后，与曹操达成默契，消灭了孤立无援的李术。然而，孙权没有在庐江久驻的打算，仅在收编李术的三万部曲后撤离，将防线收缩至皖口。

赤壁之战后，曹操将南征的主要方向转移到东线，计划将淮南百姓迁移到北方，以防被东吴掳走。蒋济虽力劝，但曹操不为所动。消息泄露后，引起百姓恐慌，十余万人逃至东吴，导致刘馥多年的努力毁于一旦，淮南盗贼横行。孙权意识到强攻九江难度大，庐江作为侧翼战场开始凸显重要性。曹操也反思错误，打算重新建设淮南，消除以庐江为根据地的盗贼威胁，因此双方在庐江展开了争夺。

曹操先动，面对主要分为陈兰、雷绪和梅成的三股盗贼，三人采取了不同的对策。陈兰一边抵抗一边求救于孙权，雷绪准备逃跑，梅成则计划诈降。陈兰等人在天柱山固守，成为最后的根据地。张辽是主攻曹军，而韩当作为孙权的先锋前去救援，孙权主力则走濡须水进入巢湖。面对孙权的强大攻势，曹军压力巨大，臧霸负责阻击孙权，给张辽争取时间。韩当在皖城附近与臧霸交战，初战不分胜负。韩当打算绕道夹石口，但被臧霸识破，失利。孙权主力到来对臧霸形成更大压力。

为了阻击孙权，臧霸将驻兵地点设在舒县，这里地势险要，可阻止孙权前往天柱山。孙权到达舒口后，听说臧霸在舒县，遂退兵。吕蒙则在平定庐江后，发现曹操任命朱光为庐江太守，并在皖城屯田。吕蒙意识到必须摧毁曹操在庐江的势力，首先解决谢奇，剪除朱光的羽翼。不久后，谢奇被吕蒙击败，朱光在蕲春郡的势力被瓦解。控制蕲春郡可以阻止曹军从江夏方向救援皖城，显示吕蒙战略眼光高超。

吕蒙认为时机成熟，建议孙权再次进攻庐江，以避免曹操将这里发展为南征后勤基地。他认为应速战速决，直接四面围定进行强攻，而不是在城外修建土山和攻城器械，以免耗时过长，魏军援兵赶到。孙权采纳吕蒙的建议，于建安十九年五月再次出兵皖城。吕蒙推荐甘宁为先锋，亲自擂鼓助战。拂晓时，吴军发起猛攻，甘宁身先士卒，攀上城头，迅速攻破皖城。朱光及其参军董和被俘，数千名屯田客成为东吴战利品。吕蒙被任命为庐江太守，但仅是遥领，他计划打赢后即撤，不求占据庐江。

孙曹双方在淮南进入短暂平衡期，曹操将进攻重点转向汉中，孙权难以在淮南取得更大突破。然而，荆州再次成为风暴的焦点。