道光二十年（1840）五月，英国舰队携带宣战书抵达广东，计划在珠江口、长江口、白河口三地投递。然而，两广总督林则徐已做好充分准备，海岸防御严密，英舰无法得逞，遂沿海岸北上突袭。林则徐识破英国人计谋，紧急上书清廷增强海防，并请求北方沿海诸省严密防御。英国舰队继续北上，发现舟山守备松弛，便占领该地，并要求定海县城投降。县令姚怀祥坚决拒绝，定海县城遭到英舰炮轰，守军力战，两日后城陷。

八月，英国舰队抵达天津大沽口，投递战书。清廷陷入混乱，有人编造林则徐与英国人勾结的谣言。定海失陷的消息传来，道光帝深感不安。他担心战争需耗费巨资，一面派伊里布为钦差大臣调查战事原因，一面任命琦善为钦差大臣，试图缓和两国关系。琦善到任后，裁撤水师、解散壮丁，废除一切守备。英国人乘机提出十六项要求，包括割让香港岛，琦善仅同意赔偿六百万烟土钱。英国人不满，突袭虎门炮台，两日后守军殉国。琦善不敢救援，只能接受英国条件，签订“穿鼻草约”。

道光二十一年（1841年）二月，英军进攻虎门、横档两炮台，关天培力战殉国。英军随后占领珠江险要。四月，英军进攻广州，清军连战皆败，广州失陷。道光帝考虑亲征，但被大臣劝阻。七月，英军转攻厦门，守备空虚的厦门失陷。英军随后北上舟山，镇海孤城难守，裕谦投海殉国。十月，宁波失陷，道光帝任命奕经反攻浙东，并从各省调集两万大军驰援。

1842年三月，清军反攻宁波等地，但四小时后失败。英军反攻慈溪，清军阵亡二百余，多地失陷。英国人决定进攻镇江，切断京杭大运河。江阴、镇江陷落，南京危急。清廷无计可施，只能议和。道光帝表示绝不割地，但最终不得不签订南京条约，接受不平等条件。